Estudio descriptivo de la actividad clínica

ARTÍCULO ORIGINAL DE INVESTIGACIÓN

 

 

Estudio descriptivo de la actividad clínica y utilización de los fármacos modificadores de  enfermedad  en pacientes con artritis reumatoide en el Centro de Reumatología

 

 

Descriptive study of clinical activity and diseases modifying anti rheumatic drugs treatment in RA patients in the Rheumatology Center

 

 

Prada Hernández  Dinorah M*, Molinero Rodríguez  Claudino **, Martell Sarduy Roberto ***,  Gómez Morejón  Jorge A. ****, Guibert Toledano Marlene*****, Hernández Cuellar Isabel Maria ******, Suarez Martin Ricardo*******,  Gil Armenteros Rafael********

 

*Especialista de 1er grado en Medicina General Integral y 2do grado  en Reumatología.
**Especialista de  1er grado en Medicina Interna y 2do grado Reumatología.
*** Especialista de 1er grado en Medicina General Integral
**** Especialista Primer Grado en Medicina General Integral y  Reumatología
*****  Especialista de 2do grado  Reumatología
******  Especialista Primer Grado en Medicina General Integral y  Reumatología
*******Especialista de  1er grado en Medicina Interna y 2do grado Reumatología
******** Especialista de 2do grado Reumatología

 

Centro de Reumatología, Hospital Docente Clínico Quirúrgico 10 de Octubre, Facultad de medicina 10 de Octubre, Universidad de Ciencias Médicas de La Habana, La Habana, Cuba.


RESUMEN
La evaluación frecuente y continuada de la actividad inflamatoria; así como el tratamiento precoz con fármacos modificadores de la enfermedad  contribuye a lograr el objetivo terapéutico de la artritis reumatoide, el cual está dirigido a  conseguir la remisión o, alternativamente mantener al paciente con la mínima actividad inflamatoria posible (MAIP),   considerando que hasta el momento no existe tratamiento  curativo en esta enfermedad, todos los pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide deben recibir seguimiento en consulta médica periódica e indefinidamente.
Objetivos: Evaluar el comportamiento clínico de la artritis reumatoide  y describir el tratamiento con  FAME. 
Método: En el Centro de Reumatología del Hospital Clínico Quirúrgico 10 de Octubre, se realizó un estudio  descriptivo, de corte transversal y prospectivo en 200 pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide, con seguimiento en consulta externa en el período de Enero de 2011 a Julio 2011. Se realizó evaluación de la actividad clínica mediante la aplicación del índice compuesto DAS 28  y  la capacidad funcional según la aplicación del cuestionario HAQ-CU. Se describió el tratamiento con FAME en los pacientes estudiados.
Resultados: Predominó el sexo femenino 94.5 %, con una edad media de presentación de 56.4 años, el 41 % de los pacientes tenían más de 10 años de evolución de la enfermedad, el valor medio del DAS 28 y el HAQ- CU se correspondió con actividad clínica moderada y discapacidad moderada, existiendo una correlación directamente proporcional entre los valores del  DAS-28 y el HAQ-CU, siendo el mismo estadísticamente significativo  p < 0,001 Pearson 0.729. Casi la totalidad de los pacientes reportaron tratamiento con FAME, el 53 % de los pacientes utilizaban  monoterapia y de ellos el más utilizado fue el methotrexate, el 34 % utilizaba terapia combinada.
Conclusiones: Las características clínicas encontradas en nuestro estudio se aproximan a las reportadas en otras investigaciones, y las pautas terapéuticas utilizadas se ajustan a las recomendaciones propuestas internacionalmente por las principales guías de práctica clínica en cuanto al manejo clínico-terapéutico del paciente con artritis reumatoide.

Palabras clave: artritis reumatoide, evaluación clínica, tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad,  FAME


ABSTRACT: The frecuent and continual evaluation of inflammatory activity such as early treatment with diseases modifying anti rheumatic drugs (DMARDs) in rheumatoid arthritis patients contribute to achieve the therapeutic goal of remission or to keep the patient with the minimum inflammatory activity because there is no curative treatment nowadays so rheumatoid arthritis patients should receive periodic follow up.
Objective. To evaluate clinical behavior of rheumatoid arthritis and to describe diseases modifying anti rheumatic drugs treatment.
Methods. A descriptive and prospective study in 200 patients with rheumatoid arthritis was carried out from january 2011 to july 2011 in the Rheumatology Center at 10 de October Clinical Hospital .The clinical activity evaluation was performed using the DAS 28 index  and functional capacity by HAQ-CU questionnaire .The diseases modifying anti rheumatic drugs treatment in the studied patients was described.
Results. Most patients were female 94.5 % with a mean age of 56 years, 41 % of patients were more than 10 years of disease ,middle value DAS 28 and HAQ-CU fixed with moderate clinical activity and disability. These values correlate proportionally and are statistically significant, p < 0.001,Pearson 0.729. Most patients reported diseases modifying anti rheumatic drugs treatment, 53 % of patients used monotherapy mainly methotrexate, 34 % used combined therapy.
Conclusions. Clinical findings in our study were similar to international reports and national therapeutic guidelines fixed with international therapeutic guidelines for RA patients.

Keywords: rheumatoid arthritis, clinical evaluation, diseases modifying anti rheumatic drugs, DMARDs treatment.


INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica, de origen autoinmune caracterizada por una poliartritis simétrica que afecta a pequeñas y grandes articulaciones con tendencia a la cronicidad y evolución hacia la deformación y destrucción articular, provocando gran  discapacidad funcional  y contribuyendo a disminuir la esperanza de vida de los que la padecen  ocasionando  gran impacto sobre la calidad de vida del paciente. 1,2,3

Presenta una distribución universal con una prevalencia prácticamente constante en todas las latitudes que de forma global ha sido estimada en 1 %. No obstante, en algunas comunidades étnicas como la de ciertos grupos nativos americanos esta prevalencia se encuentra claramente aumentada, mientras que en algunas regiones asiáticas está descendida. 4  En América Latina, es de un 0,4 %, siendo más frecuente en el sexo femenino en proporción de 8:1. 5,6 Mientras en España y Francia muestran una prevalencia de alrededor del 0,5 %. 3,7

La enfermedad afecta más a mujeres que a varones (3:1) y aparece con más frecuencia entre la cuarta y sexta décadas de la vida, Suele iniciarse entre los 20 y 40 años, aunque puede comenzar a cualquier edad. La susceptibilidad para padecerla está determinada de manera genética. 3,7

La AR considerada como  enfermedad crónica, exige la valoración estrecha e integral del paciente, lo cual  permitirá establecer en cada momento el estado clínico de la enfermedad,  la valoración de la eficacia del  tratamiento propuesto y posibles eventos adversos. Dada la heterogeneidad y variabilidad de su evolución, no se puede prescribir un mismo tratamiento para todos los pacientes, ya que este va a depender del curso clínico y de situaciones concretas que se van a presentar a lo largo del mismo.1

Los objetivos terapéuticos actuales se basan en el tratamiento sintomático del dolor y la inflamación, asociado a un tratamiento de fondo que modifique la progresión, retrase el daño estructural y mejore la calidad de vida del paciente con AR. La mayoría de las guías y los consensos recomiendan iniciar el tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad de acción lenta  tan pronto como se establezca el diagnóstico. 3,8
 
En los últimos años ante la evidencia de que la AR no es una enfermedad benigna y de que las lesiones radiológicas se pueden observar en los dos primeros años de evolución, se ha incrementado el empleo de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME), methotrexate, leflunomida, salazopirina, hidroxicloroquina o los fármacos denominados terapia biológica, que modifican la evolución de la misma, utilizándose de forma más temprana en monoterapia o  terapias combinadas de los mismos,  en un intento de alcanzar la remisión de la enfermedad, o la mínima actividad posible, objetivo actual del tratamiento de la AR.  La finalidad del tratamiento es conseguir la remisión completa o curación. Sin embargo, este objetivo todavía no es posible ya que, actualmente, la AR no tiene tratamiento curativo y por lo tanto el planteamiento terapéutico se centra en disminuir la actividad de la enfermedad, para aliviar el dolor, mantener el mejor grado funcional, minimizar la posibilidad de lesión articular y mantener la mejor calidad de vida posible. 1

Múltiples autores y estudios avalan la utilidad del methotrexate en el tratamiento de la artritis reumatoide, capaz de inducir una remisión prolongada y efectiva así como prevenir el daño radiológico y la capacidad funcional si es empleado en los primeros estadíos de la enfermedad. 9-12

La guía nacional de la Sociedad Chilena de Reumatología y la del Colegio Americano de Reumatología (ACR) recomiendan que el tratamiento de un paciente con AR comience dentro de los tres primeros meses del diagnóstico, siendo el methotrexate el fármaco antirreumático modificador de enfermedad de primera línea en AR activa, pues es seguro, barato, y una menor tasa de abandono del tratamiento a medio y largo plazo. 10,13

El objetivo principal de nuestro estudio fue realizar una descripción del comportamiento clínico y del tratamiento con FAME  en pacientes con AR en nuestro servicio en consultas de reumatología en condiciones de práctica clínica habitual. Para ello, se ha evaluado la actividad clínica, la discapacidad funcional y  los tratamientos empleados.

MÉTODO
Se realizó un estudio descriptivo de corte transversal y prospectivo en la consulta externa  del Centro de Reumatología del Hospital Docente Clínico Quirúrgico 10 de Octubre durante el primer semestre del año 2011.

Se incluyeron aquellos pacientes mayores de 16 años y diagnosticados de AR según los criterios del ACR. 10
En el registro de datos, además de los datos demográficos, edad, sexo, grado de escolaridad, comorbilidades, se recogió información sobre los antecedentes de la artritis: fecha de inicio de los síntomas.

Las variables que se recogieron sobre la evaluación clínica del paciente fueron el número de articulaciones tumefactas (NAT) y dolorosas (NAD), la evaluación global de la enfermedad por el paciente (EGEP), según escala análoga visual, la discapacidad funcional (HAQ CU),  la velocidad de sedimentación globular (VSG) como reactante de fase aguda y el factor reumatoideo (FR). Así mismo se registraron datos en relación al fármaco utilizado.

Evaluación del comportamiento de la enfermedad según actividad clínica
La evaluación de la actividad clínica se realizó mediante la aplicación del DAS-28 un índice compuesto que utiliza el recuento de 28 articulaciones que  permiten la combinación de varias variables clínicas mediante una relación matemática Una cifra del DAS-28 por encima de 5.1 supone una actividad de la enfermedad elevada, mientras que una cifra del DAS-28 por debajo de 3.2 indica una actividad de la enfermedad baja. La remisión se consigue con una cifra del DAS-28 menor que 2.6. 10

Evaluación de la discapacidad
El Health Assessment Questionnaire (HAQ) es probablemente el cuestionario más utilizado pues valora la capacidad funcional del individuo mediante 20 preguntas predefinidas agrupadas en 8 categorías que evalúan la dificultad del paciente para realizar determinadas actividades cotidianas como vestirse, comer, lavarse, caminar, entre otras, a las que se le aplica una puntuación según el grado de dificultad para su realización, pudiendo alcanzarse una puntuación final de 0 (no incapacidad) a 3 (máxima incapacidad). 14 En nuestro estudio se utilizó la versión cubana (HAQ-CU) adaptada y validada, capaz de responder a las necesidades de contar con un instrumento clinimétrico propio, eficaz, sencillo y rápido en su aplicación, válido y confiable para evaluar evolutivamente los cambios que se produzcan en el tiempo entre pacientes con artritis reumatoide. 15

El índice de discapacidad se obtiene al calcular la sumatoria del puntaje de todas las categorías respondidas en el rango de 0-3 divididas por el número de áreas, se evalúan sin discapacidad, menos de 0.5, como discapacidad ligera valores entre 0. 5-1, entre 1 y 2 será evaluada de moderada y mayor  de 2 se considera una discapacidad funcional severa.

Tabla  1 Características clínicas y demográficas.

Características demográficas Total
n 200
Sexo   (F : M)  n    % 189  (94.5):11(5.5)
Edad (media) 56.49  ( ± 11.8)
Duración de la enfermedad en años (media) 9.3 (3 meses-46 años)
NAD 7.25 (7.68 - 28 )
NAI 1.8 (3.6-22)
EEPP 5.2  (0 -10)
DAS 28 3, 96
HAQ- CU 1,06
VSG 46.6 (3 – 123)
Factor reumatoideo (positivo : negativo) n % 167 (83.5) : 33 (16.5)

Técnicas de procesamiento

El procesamiento de los datos se realizó utilizando una base de datos en Excel y mediante el programa SPSS versión 11.0.

Técnicas de análisis estadístico

Se emplearon medidas de resumen para variables cualitativas (porcentajes) y cuantitativas (media y desviación estándar). Para comprobar la relación entre dos variables cuantitativas se utilizó la prueba de correlación de la r de Pearson. El nivel de significación estadística se estableció en un valor de p < 0.05.

Consideraciones éticas: Los pacientes fueron informados de la investigación y los objetivos de la misma. Se les comunicó que la entrada al estudio era voluntaria y de no aceptar, tendrían la garantía de recibir una atención médica adecuada, sin que esto afectara sus relaciones con el médico ni con la institución. Cada paciente ofreció su aprobación en un acta firmada por él mismo y por el médico. La información recogida es privada y confidencial publicando los resultados solamente de forma global y con fines científicos y docentes.

RESULTADOS
En la  tabla 1 se expresa el comportamiento de las variables demográficas y clínicas en el estudio, donde se observa un predominio del sexo femenino, 94,5 %, con una edad media de presentación de 56.49, duración media de la enfermedad en años de 9.3, la media de los valores del DAS 28 fue de 3,96, del HAQ-CU 1.06, NAD y NAI 7.25 y 1.8 respectivamente, el valor medio  de la VSG se encuentra elevado (46.6) y el 83.5 % de los pacientes tenían FR positivo.

 El grupo de edades más frecuentes se observó entre los 46-64 años (en este grupo el  60.3 % correspondió con el sexo femenino), seguido por los pacientes  de 65 años y más, donde predominó el sexo masculino, 36.4%. Gráfico  1

Gráfico 1 Distribución de pacientes según edad y sexo

 

figura_3

 

En el gráfico  2 se aprecia que predominaron los pacientes con AR de  más de 10 años de evolución de la enfermedad con un 41 %, solamente el 23.5 % de los pacientes expresaban menos de 2 años.

Gráfico 2  Tiempo de evolución de la enfermedad

figura_4

En nuestro estudio predominó el color de la piel blanca con un 53.5 %, gráfico 3

Gráfico 3 Color de la piel   

figura_5

Como se observa en el gráfico  4, en la muestra estudiada predominaron los pacientes con  estudios de preuniversitario, 40,4 %

Gráfico 4 Distribución de pacientes según escolaridad

figura_6

 

La comorbilidades más frecuentes reportadas fueron la hipertensión arterial con un 41 %, y la obesidad, 24 %.  Gráfico 5

Gráfico  5 Comorbilidades asociadas

figura_7

Leyenda: HTA: Hipertensión Arterial, DM: Diabetes Mellitus, AB: Asma Bronquial,  CI: Cardiopatía isquémica

Los valores de DAS-28  fueron como promedio de  3.96± 1,35 con un intervalo de confianza de 95 % de 3,77-4,14. Los valores del HAQ-CU  fueron como promedio de 1,06 ± 0,79 con un intervalo de confianza de 95 % de 0,95-1,17. Tabla 2

Tabla 2  Estadísticos descriptivos para los valores del DAS-28 y el HAQ-CU

Variables Media IC de 95 % Desviación estándar Mín Máx>
DAS-28 3,96 3,77 – 4,14 1,35 1,12 7,45
HAQ-CU 1,06 0,95 – 1,17 0,79 0 3

Al analizar el comportamiento de la actividad clínica según los valores del DAS-28, tabla  3 y gráfico 6, predominó la actividad clínica moderada en el 41 % de los pacientes, seguida por los pacientes con actividad ligera y en remisión, 33 y 12 % respectivamente.  El 46 % de la muestra estudiada expresaban actividad clínica ligera y  remisión.

Tabla 3 Distribución de pacientes según escala de actividad del DAS-28

DAS 28 Número %  
Remisión 21 10,5 46 %
Ligera 71 35,5
Moderada 82 41,0  
Severa 26  13,0  
Total 200 100  

Gráfico 6  Distribución de pacientes según escala de actividad del DAS 28

figura_8

El 38 % de los pacientes se encontraban con discapacidad moderada, el 30,5 % ligera y el 22,5 % sin discapacidad según los valores del HAQ-CU. El  55 %  de los pacientes se hallaban entre discapacidad ligera y sin discapacidad

Gráfico 7  Distribución de pacientes según capacidad funcional. HAQ -CU

figura_9

En la tabla 4 se evaluó la relación  entre la actividad clínica y la capacidad funcional existiendo una correlación directamente proporcional entre los valores del  DAS-28 y el HAQ-CU, lo cual se aprecia en el valor de Pearson (0.729), siendo el mismo estadísticamente significativo < 0,001

Tabla 4 Coeficiente de correlación de Pearson entre el DAS 28 y el HAQ CU.

Variables

 

HAQ CU

DAS 28

Correlación de Pearson

0,729

Valor de p

<0,001

N

200

Gráfico 8  Diagrama de dispersión entre el DAS 28 y el HAQ CU

figura_1

Como se observa en el gráfico 9 el 53 % de los pacientes utilizaban tratamiento con monoterapia, el 34 % utilizaba terapia combinada con más de 2 FAME. El  7,5 %  utilizaban prednisona solamente y 5 % de los pacientes no hacían tratamiento.

figura_10

Gráfico 9  Tratamiento recibido con  fármacos modificadores de  enfermedad (FAME).

DISCUSIÓN

El presente estudio aunque no abarca la totalidad de las consultas que ofertamos pretende un acercamiento a la realidad  en cuanto al manejo clínico-terapéutico del paciente con AR en nuestro centro.

Dentro de las características  demográficas de la muestra estudiada es importante señalar que hubo un franco predominio del sexo femenino, la enfermedad fue más frecuente entre los 46 y 65 años, con una edad media aproximada de 56 (± 11.8), casi la totalidad de los pacientes tenían  factor reumatoide positivo, resultados similares a lo reportado en otras publicaciones. 1,3,5,7,16

El color de la piel  y la escolaridad se comportó de manera similar a los estudios publicados  por Allaire y colaboradores, donde se reportó  mayor frecuencia de la raza blanca y  los pacientes tuvieron alto nivel de estudios.16

En relación al  tiempo de evolución de la enfermedad y  la  comorbilidad asociada, al igual que lo informado en otros artículos predominaron  los pacientes  con 10 o más años de evolución de los síntomas y  la comorbilidad más frecuente fue la hipertensión arterial. 16,17

Prevalecieron los pacientes que se encontraban con actividad clínica y discapacidad moderada. Ciertos autores al evaluar predictores clínicos y su relación con la futura discapacidad, han obtenido resultados similares a los reportados por nosotros con respecto a esos dos indicadores. 16-18

Existiendo una correlación directamente proporcional entre los valores del  DAS-28 y el HAQ-CU, lo cual resultó estadísticamente significativo  < 0,001.

A pesar que la mayor proporción de pacientes manifestaban actividad clínica moderada, al evaluar la muestra de forma general casi la mitad  clasificaba entre actividad clínica ligera y remisión. El objetivo terapéutico de la AR  está dirigido a  conseguir la remisión o, alternativamente mantener al paciente con la mínima actividad inflamatoria posible (MAIP),  por lo que en opinión de expertos se hace necesaria la evaluación frecuente y continuada de la actividad inflamatoria y sus consecuencias. 10,19

La  elevada prevalencia del sexo femenino, el tiempo de evolución de la enfermedad y la presencia de otras comorbilidades en nuestro estudio pudieron contribuir a los valores de la VSG observados por encima del rango de la normalidad, lo cual pudo influir en el resultado alcanzado en la evaluación de la actividad clínica en nuestros pacientes. Varios estudios  proponen tener en cuenta, a la hora de aplicar los índices de actividad  que las mujeres, los pacientes con enfermedad de larga evolución así como la presencia de comorbilidades tienden a presentar valores más elevados del DAS-28 en relación con niveles elevados de VSG, lo que sumado a otras variables como él (NAD) o la valoración integral de la enfermedad por el paciente también pueden sesgar el resultado del mismo ya que las articulaciones dolorosas están ponderadas muy por encima de las tumefactas. 20-23

En la práctica clínica es frecuente comprobar que los pacientes con AR, a pesar  del   tratamiento con FAME; mantienen dolor, aunque clínicamente no se detecte sinovitis, hecho que se ha atribuido a que los pacientes con AR, presentan un estado de hiperexcitabilidad del cuerno dorsal espinal (CDE) conocido como sensibilización central, el cual es perpetuado por la sensibilización periférica que sufren los nociceptores en las articulaciones afectadas. 24   

Se ha publicado que la actividad inflamatoria tiene  un grado de correlación mayor con la capacidad funcional evaluada mediante el HAQ que con las alteraciones anatómicas valoradas clínica y radiológicamente, por lo que se considera que todas las mediciones del HAQ se encuentran alteradas en fases de actividad inflamatoria. 4,10

Numerosos estudios longitudinales han intentado identificar los indicadores de la incapacidad en pacientes con artritis reumatoide, sus resultados muestran que las variables más comunes relacionadas con la futura incapacidad son el valor inicial del HAQ o su diferencia durante el primer año, sexo femenino y vejez. 25,26

Casi la totalidad de los pacientes  habían recibido algún tratamiento con FAME, más de la mitad de los pacientes utilizaban  tratamiento con monoterapia, fundamentalmente con methotrexate, y casi un cuarto terapia combinada, la combinación más utilizada fue methotrexate, salazosulfapiridina, y cloroquina.

Nuestros resultados se ajustan a las recomendaciones establecidas por el consenso de la Sociedad Española de Reumatología, según las cuales es necesario el tratamiento con al menos un FAME convencional, en los 3 meses siguientes al diagnóstico, preferiblemente methotrexate, en monoterapia o terapia combinada, en escalada rápida de dosis hasta 20 mg en 2-3 meses, salvo aparición de toxicidad. 10

Según las recomendaciones de EULAR y el  ACR, en la guía práctica clínica para el manejo de la artritis reumatoide en España, se propone que todos los pacientes con AR, deben iniciar tratamiento con FAME tan pronto como sea posible en el curso de su enfermedad y el tratamiento inicial recomendado en los que no hayan sido tratados anteriormente con ningún FAME es el methotrexate, por su excelente perfil de eficacia y seguridad y una menor tasa de abandono del tratamiento a medio-largo plazo. 10,13

Múltiples estudios expresan la utilidad del methotrexate en el tratamiento de la artritis reumatoide, si es empleado en los primeros estadíos de la enfermedad es capaz de inducir una remisión prolongada y efectiva así como prevenir el daño radiológico y la incapacidad funcional. 12,27,28

El papel de los corticoides en el manejo de la AR ha sido estudiado por diversos autores desde diferentes puntos de vista. Por un lado, se ha estudiado su papel como modificadores de la enfermedad y, por otro, como terapia puente a la espera del efecto terapéutico de los FAME. Varios ensayos han valorado el potencial papel modificador de enfermedad de los glucocorticoides a dosis bajas en AR de reciente comienzo, coincidiendo en poner de manifiesto una reducción estadísticamente significativa de la progresión radiológica, junto con un discreto y variable efecto en la inflamación detectada clínica y analíticamente. 28

El problema de la duración de la terapia con FAME ha demostrado que la suspensión después de la remisión se acompaña de una reagudización de la enfermedad, el riesgo de toxicidad unido al bajo porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión, podría explicar en parte el hecho de que a los 5 años de tratamiento sólo un 40 % de los pacientes tratados con methotrexate sigue tomando la medicación y el porcentaje es aún menor con otros FAME. 3

Las características clínicas encontradas en nuestro estudio se aproximan a las reportadas en otras investigaciones, y nuestras conductas se ajustan a las recomendaciones propuestas internacionalmente en el manejo clínico-terapéutico del paciente con artritis reumatoide.  No obstante consideramos que se deben ampliar las actividades de promoción dirigidas al médico de atención primaria de salud, encaminadas a lograr el envío temprano de pacientes con oligo o poliartritis para la valoración con el especialista de reumatología, contribuyendo así al diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno de esta enfermedad.  

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Los autores refieren tener conflictos de intereses
                                                                                                                                                                             
Recibido: 21 de abril de 2012
Aprobado: 30 de mayo de 2012

Contacto para correspondencia: Dra. Dinorah M. Prada Hernández  E-mail:dinoprada@infomed.sld.cu
Herrera No 160 % Fabrica y Justicia, Luyanó. 10 de Octubre. La Habana, Cuba

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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